Disclaimer: Onderstaande is de weergave van onze interpretatie van voordrachten op een wetenschappelijke OI-conferentie. We staan niet garant voor eventuele fouten. Bevindingen kunnen van individuele onderzoekers zijn zonder dat deze door ander onderzoek bevestigd zijn.
Om de drie jaar vindt er een wetenschappelijke OI-conferentie plaats. Dit jaar was dat in Hong Kong en daarmee voor het eerst in Azië. Het thema was toepasselijk gekozen: “East meets West”. De keuze om een keer naar dit continent te gaan was logisch, niet alleen wonen hier de meeste mensen (met OI), er wordt ook veel wetenschappelijk onderzoek gedaan. Er waren nog nooit zoveel mensen uit Azië op een wetenschappelijke OI-conferentie. Wegens de shutdown van de Amerikaanse overheid waren een aantal Amerikanen afwezig - waaronder leden van het organiserend comité - wat een aantal last-minute wijzigingen tot gevolg had. Tijdens het strak georganiseerde en overvolle programma (3 dagen met ruim 100 presentaties en koffiepauzes van 9 minuten) kwam er veel informatie op ons af. Ook voor de wetenschappers was het soms een uitdaging om een diepgravend onderzoek in een paar minuten helder uit te leggen. Af en toe waren er parallelle sessies, dan splitsten wij ons op. Op de dag voor de conferentie was er nog een bijeenkomst voor patiëntenorganisaties, georganiseerd door de OIFE. Namens de VOI bezochten ondergetekenden Michaël Roele en Taco van Welzenis beide bijeenkomsten. We hebben voor dit verslag gepoogd hoofdlijnen waar te nemen en krenten uit de pap te vissen.
Het was de eerste keer in de geschiedenis dat zoveel Aziatische OI-verenigingen bij elkaar kwamen. Met veel van deze groepen had de OIFE tot op heden nog weinig contact. Ondermeer delegaties uit Taiwan, Vietnam, Japan, Zuid-Korea, China en Hong Kong waren aanwezig net als Australië, Zuid-Afrika, de VS en enkele Europese landen. Michaël vertelde hier over de VOI terwijl Taco assisteerde bij de presentatie van Zuid-Korea. Onderling zijn er nog grote verschillen wat betreft taal, cultuur en geschiedenis wat tot uiting komt in de verschillende opzet en activiteiten. Verenigingen zijn al gevestigd of beginnen net, geregistreerd goed doel of juist heel informeel van aard, groot of klein. Een aantal zijn vooral nog bezig met het vinden van de mensen met OI in hun land en het geven van voorlichting. De Chinese organisatie bereikt weliswaar zo’n 3.000 mensen met OI, maar dat is slechts enkele procenten van de naar schatting 100.000 mensen met OI in China. De afstanden, ontoegankelijke infrastructuur zoals scholen en verschillen tussen stad en platteland vormen hier nog een uitdaging. Er zijn wel steeds meer mogelijkheden om online te werken voor mensen met OI. In Shenzhen is een initiatief waarbij mensen met OI in het ziekenhuisrestaurant werken, belangrijk voor de beeldvorming en het maakt hen ook financieel onafhankelijk van familie. In grote steden als Hong Kong en Shenzhen is gespecialiseerde OI-zorg voorhanden. Zorgen waren er ook, te weinig artsen (Vietnam), financiën (Taiwan) en steeds meer leden in de nationale Facebookgroep - met veel onzininformatie - tegenover steeds minder leden in de vereniging zelf (Australië). Taiwan heeft een fulltime sociaalwerker en twee betaalde part-time krachten in dienst en biedt hydrotherapie aan, Rusland heeft een psycholoog, Japan heeft geen vereniging maar een informeel georganiseerde “OI-vriendschapsgroep”, China zet in op beroepstraining.
Een lage botdichtheid kan breekbaarheid veroorzaken. Mensen met OI hebben ook vaak een lage botdichtheid. Toch ligt het verband tussen breekbaarheid en botdichtheid bij OI ingewikkeld, dit komt omdat naast de lagere botdichtheid er ook een slechtere botstructuur is. Medicijnen kunnen de botdichtheid vaak wel verhogen maar verbeteren de botstructuur niet. Hierdoor zijn er zelfs mensen met OI die ondanks een normale botdichtheid toch nog breekbaar zijn. Dat wil niet zeggen dat medicijnen die de botdichtheid verbeteren “dus” geen zin hebben, een hele lage botdichtheid is voor niemand goed, dikkere botten van slecht materiaal kunnen toch wat sterker zijn, en er kunnen ook andere effecten zijn zoals bijvoorbeeld minder pijn. Dan is het aantal breuken ook niet persé een goede indicator voor de breekbaarheid. Als een kind eerst spontaan wat breekt en na een behandeling minder pijn heeft, actiever wordt en dan door te sporten wat breekt, dan kan je die breuken niet eerlijk met elkaar vergelijken. Dit maakt de interpretatie van resultaten ingewikkeld als je alleen naar breuken en botdichtheid kijkt. Er wordt daarom gezocht naar betere manieren om de sterkte van bot bij OI te meten. Zo werd de Bone Health Index (BHI) gepresenteerd, een waarde die berekend wordt uit een handröntgenfoto [Ruggero Lanzafame]. Er blijkt een verband te zijn tussen de BHI en de hoeveelheid wervelfracturen bij kinderen. Ook zaten alle OI-kinderen met hun BHI onder een bepaalde waarde, een BHI-bepaling is dus mogelijk een eenvoudige manier om OI uit te sluiten. Een andere maat waaraan gewerkt wordt betreft een driedimensionale meting aan het bot in het bovenbeen. De uitkomsten zijn heel anders dan die van een gewone DEXA en deze techniek kan nog niet worden toegepast als er een pen in het bot zit [Karlijn Scheepens]. De vertraagde fractuurgenezing die een onderzoeker bij OI rapporteerde [Janus Wong] werd door anderen in twijfel getrokkken. Uit een dossierstudie naar breuken bij meer dan 6400 mensen met OI in de VS blijkt dat kinderen met OI gemiddeld 20 tot 25 keer zoveel breken als kinderen zonder OI, bij volwassenen daalt dit naar ongeveer 10 keer zo veel. Senioren met OI breken weer wat meer, een trend die zelfs in nog sterkere mate gezien wordt bij senioren zonder OI, (mogelijk vallen senioren met OI minder doordat zij vaker al een rolstoel gebruiken en als ze lopen beter geleerd hebben op valrisico’s te letten?). Mensen met OI die een rolstoel gebruiken breken vooral hun bovenbenen, mensen die lopen breken ook vaak hun onderarmen. Ouderen met OI breken vaker wervels of hun heup, dezelfde trend die te zien is in de algehele bevolking. Meetgegevens bij OI (botdichtheid, breuken, mobiliteit) zijn niet altijd goed te vergelijken met die bij mensen zonder OI [Eric Orwoll, Winnie Liu]. Deze presentatie had ook een poster die de prijs won voor beste poster.
Na jaren van onderzoek zijn de resultaten van het grote TOPAZ-onderzoek naar behandeling van OI met teriparatide in combinatie met zoledronine bekend. Er werd verbetering van de botdichtheid gevonden maar helaas geen afname van de fracturen. Wat betreft hoe de breuken ontstonden, effecten op de kwaliteit van leven en lange termijneffecten moet nog analyse plaatsvinden [Stuart Ralston]. Meerdere sprekers berichtten over een ernstige bijwerking, (hypercalciëmie: een te hoge calcium concentratie in het bloed) van het middel Denosumab en vinden dat het enkel nog bij volwassenen mag worden ingezet [Nick Bishop, Mei Li]. Analyse van het BOOSTB4 onderzoek waarbij baby’s met ernstige OI soms al voor de geboorte gezonde stamcellen ontvingen laat bemoedigende resultaten zien. De helft van de kinderen heeft in het tweede jaar sinds de behandeling geen enkele breuk gehad, mogelijk heeft de behandeling zelfs 75% van de breuken voorkomen. Een vervolgonderzoek staat gepland [Cecilia Götherström]. Ook in India is een (klein) onderzoek met stamceltherapie bij OI gedaan genaamd BOOST2B [Vrisha Madhuri]. Een nieuw antilichaam dat onderzocht wordt is AGA2115, dit remt twee stoffen tegelijk; sclerostine en dickkopf1 (DKK1). Door sclerostine te remmen gaat het lichaam meer bot aanmaken. Na een poosje merkt het lichaam dit en gaat dan extra DKK1 maken dat een soortgelijke rol heeft als sclerostine. Door nu ook DKK1 te remmen wordt deze omweg geblokkeerd waardoor het effect in theorie langer aanhoudt. Bij muizen werd een verbeterde botstructuur gezien, terwijl de eerste resultaten van AGA2115 bij mensen laten zien dat het goed verdragen wordt en heel duidelijk de botdichtheid verbeterd. [Baozhy Yuan, Eric Orwoll]. Er lopen ook nog studies naar diverse andere mogelijke middelen die in uiteenlopende stadia verkeren, soms nog in diermodellen of celkweken, hier enkele voorbeelden. TGF-beta is een stof die een rol speelt bij zowel botaanmaak als afbraak. Bij OI is vaak sprake van een verhoogde TGF-beta activiteit waardoor de botombouw sneller gaat dan zou moeten. Remmen van TGF-beta zou in theorie het beeld van OI kunnen verbeteren. Onderzocht worden het antilichaam Fresolimumab en de middelen Losartan en Irisine die de activiteit van TGF-beta onderdrukken. Daarnaast worden onderzocht Setrusumab en Romosozumab (beiden antilichamen tegen sclerostine), bij OI worden soms een verhoogde hoeveelheid sclerostine en DKK1 gezien. Sclerostine heeft mogelijk ook een beschermende rol tegen hart- en vaatziekten, bij muizen die setrusumab kregen worden gelukkig niet meer hart- en vaatziekten gezien [Luyao Wang] De eerste studies bij mensen laten een afname van breuken zien [Eric Orwoll]. Ozagrel is een remmer van thromboxane synthase (TXAS1), door TXAS1 te remmen wordt de botaanmaak gestimuleerd, de resultaten in muizen zijn heel goed, o.a. grotere botdichtheid en sterkere botten [Valerie Cormier-Daire]. Ten slotte wordt nog het antilichaam NP 159 onderzocht, dit onderdrukt de stof siglec 15 wat een remmer van de botaanmakende cellen is [Cathleen Raggio]. De hoop is dat in de toekomst op deze manier meer behandelopties beschikbaar komen, dat therapie beter toegespitst kan worden op het type OI en dat naast verbetering van botdichtheid ook de botstructuur en structuur van collageen in andere weefsels verbeterd kan worden. Wellicht door slimme combinaties van therapieën. Een kanttekening is wel dat wanneer nieuwe therapieën erg duur zijn deze mogelijk buiten het bereik blijven van het grootste deel van de mensen met OI [Andrew Howard].
De IMPACT studie werd meermaals aangehaald, voor het eerst zijn duidelijk de economische gevolgen van OI in kaart gebracht, kosten voor de patiënt zelf (eigen bijdragen, minder kunnen werken) en diens gezin (ouders die vrij moeten nemen om voor hun kind te zorgen en niet alles vergoed kunnen krijgen) en voor de samenleving. De kosten voor de samenleving kunnen een argument vormen om in de toekomst toch duurdere medicijnen toe te laten. IMPACT en andere studies [Judith Bubbear] laten zien dat belangrijke onderwerpen voor volwassenen onder andere pijn, medicatie, ouder worden en tanden zijn, meer dan fracturen. Er werden ook uitstapjes gemaakt naar wat aanverwante bindweefselaandoeningen omdat die soms overlap met OI vertonen. Zo is bij mensen met het Ehlers-Danlos syndroom (EDS) gevonden dat zij pijn anders waarnemen, mogelijk door veranderingen in de extracellulaire matrix. Bij EDS is door voortschrijdende kennis de type indeling al een paar keer op de schop gegaan, begrijpelijk, maar tegelijkertijd voor de patiënten verwarrend. Er is ook een aandoening bekend die OI/EDS overlap syndroom genoemd wordt en kenmerken van zowel OI als EDS heeft. De mutaties daarvoor liggen op COL1A1 en COL1A2 [Fransisca Malfait].
Er wordt steeds meer bekend over hoe collageen interacties heeft met allerlei weefsels en processen in het lichaam. Een verstoring van zo’n belangrijk eiwit geeft daarom een domino-effect met gevolgen op allerlei plaatsen. Ook de rol van de extracellulaire matrix (waar het collageen in ingebed ligt) wordt duidelijker. Voor het eerst was er aandacht voor darmproblemen bij OI. Secundaire problemen komen door dingen als zitten in een rolstoel en een gedrongen romp en als bijwerkingen van pijnstillers en bisfosfonaten. Daarnaast zijn er uit onderzoek bij muizen aanwijzingen voor problemen door afwijkend collageen in de darmen zelf zoals een veranderde doorlaatbaarheid en andere bacteriën in de darm. [Josephine Tauer]. Hetzelfde geldt voor de longen, waar secundaire afwijkingen bijvoorbeeld kunnen komen doordat scoliose en een klein postuur de ruimte in de borstkas beperken. En daarnaast primaire afwijkingen in het longweefsel zelf die heel algemeen voor blijken te komen, ook bij mensen zonder scoliose of duidelijke longklachten [Cathleen Raggio]. Ook pezen [Laura Ventura], tanden [Thantrira Porntaveetus], oogproblemen, slaap apneu, overgewicht bij type III, vermoeidheid bij type I, platvoeten en psychologische gevolgen werden genoemd [Moira Cheung]. Sommige symptomen van OI zijn op zich vrij zeldzaam maar kunnen voor de betreffende persoon wel een grote impact hebben [Oliver Semler]. Ook het belang van fit blijven werd benadrukt (spoiler blijf in beweging!). Een studie uit het Verenigd Koninkrijk waarbij duidelijk vaker autisme bij kinderen met OI werd gezien riep de nodige discussie op; spelen er niet ook zaken waardoor de ontwikkeling van kinderen met OI anders is en is het dus misschien niet allemaal autisme wat gezien wordt? Worden deze kinderen niet sowieso meer gezien door artsen en valt eventueel autisme dan misschien eerder op? Of heeft OI misschien effecten op de ontwikkeling van de hersenen die we nog niet kennen? Het laatste woord hierover is zeker nog niet gesproken [Belinda Crowe].
Er was een hele sessie gewijd aan dit type OI. Ongeveer 3-9 % van de mensen met OI heeft Type V dat gekenmerkt wordt door verbening van het membraan tussen de onderarmbotten. Vaak wordt ook dislocatie van de kop van de radius gezien en soms een overmatige vorming van nieuw bot (hyperplastische callus). Het is dominant erfelijk met een wat variabele ernst. Alle mensen met type V blijken exact dezelfde verandering helemaal aan het begin van het gen IFITM5 te hebben. Een paar andere mutaties verderop in dit gen geven opvallend genoeg geen type V maar een beeld dat lijkt op OI type VI of een aandoening met donut-vormige schedelafwijkingen [Shiro Ikegawa]. Deze aandoeningen liggen normaalgesproken op hele andere genen. Bij type V is specifiek sprake van verstoring van de botvorming en mineralisatie, het is dus niet zozeer een algehele bindweefselafwijking zoals de collageen gerelateerde vormen [Tae-Joon Cho] Type V kent specifieke problemen, soms wordt na operaties het middel idomethacine gegeven in een poging de overmatige callus te voorkomen, maar niet altijd met succes [David Roye]. Scoliose wordt veel gezien maar basilaire impressie juist weer niet. Een operatie vanwege dislocatie van de radiuskop wordt alleen gedaan bij ernstige functiebeperking omdat deze operatie risicovol is [Michael To]. Andere presentaties bespraken de zeldzame OI typen VI [Natalia Belova, Maëlle Sharpié, Agnes Selina], en XV [Ting Chen, Janus Wong, Agnes Selina]. Er zijn ook weer twee genen geïdentificeerd die bij verandering OI kunnen veroorzaken; KIF5B en SEC16B.
Veel eiwitten, waaronder collageen, moeten eerst op de juiste manier gevouwen en bewerkt worden. Dit gebeurt in een onderdeel van de cel dat het endoplasmatisch reticulum (ER) heet. Door mutaties lukt het vouwen soms niet goed en hopen eiwitten zich vervolgens in het ER op. Hierdoor kan de cel niet meer goed werken en raken belangrijke chemische balansen in de cel verstoord. Dit heet ER-stress en het wordt met diverse (ernstige) ziekten in verband gebracht, ook bij OI lijkt het een rol te spelen. De cel reageert op ER-stress met autofagie, dat is een proces dat onder meer de afwijkende eiwitten moet opruimen. Maar als ER-stress en autofagie te lang aanhouden kan dat tot het afsterven van de cel leiden. [Carmine Settembre]. Een bestaand medicijn met de werkzame stof 4-PBA maakt het vouwen van eiwitten makkelijker en verlaagt zo ER-stress. In 2 zebravismodellen en 3 muismodellen voor OI werden gunstige effecten van 4-PBA waargenomen, onder andere een steviger botstructuur. Een probleem is nog dat 4-PBA erg instabiel is, daarom wil men nu met een soortgelijke maar stabielere stof verdere proeven doen. [Antonella Forlino]. In ditzelfde kader heeft professor Forlino ook onderzoek gedaan naar heat shock protein 47 (HSP47) dit verlaagt eveneens ER-stress en zorgt dat er meer collageen gemaakt wordt. Dan was er een studie bij een familie waar door een mutatie helemaal aan het begin van het gen het aflezen verkeerd ging. Hier was men in staat om heel specifiek het gemuteerde gedeelte te blokkeren waardoor het aflezen weer mogelijk werd [Osama Essawi]. Een studie bij een zebravismodel van type XI OI toonde aan dat er naast het OI-gen nog een ander gen verantwoordelijk was voor de mate van ernst. Dit kon de verschillen in ernst binnen een grote zebravisfamilie verklaren [Andy Willaert]. Hij won hiermee de prijs voor de beste presentatie. Er komen steeds meer diermodellen voor OI, vooral muizen maar ook zebravissen en nu zelfs ook een varken. Een voorbeeld van een nieuw diermodel is de hiOI muis die model staat voor OI type I [Dimitra Micha]. Bij verschillende dierstudies worden verschillen gezien in ernst of reactie op medicijnen tussen mannetjes en vrouwtjes (de vrouwtjes doen het vaak beter!), maar er is nog weinig bekend of geslacht bij mensen ook zo’n rol speelt. Behalve bijvoorbeeld het effect van de menopauze. Dat effect is groot, (ook bij vrouwen zonder OI). En hoewel botdichtheid dus niet alles zegt bij OI is een veel te lage botdichtheid alsnog onwenselijk [Hans Feenstra].
Hier ging het voornamelijk over orthopedische operaties zoals voor scoliose maar ook over Basilaire Invaginatie (BI). Dit is een aandoening waarbij de bovenste nekwervels omhoog bewegen in de schedel, waardoor er verdrukking kan komen het achterhoofdsgat (het kanaal wat de hersenstam verbindt met het ruggenmerg). Dit kan leiden tot neurologische symptomen zoals tintelingen, pijn en uitvalsverschijnselen, (of erger). Soms zijn er juist geen symptomen, het is iets om bij operaties op bedacht te zijn. Een Amerikaanse chirurg heeft hier een operatie voor uitgevoerd en presenteerde het resultaat [Suken Shaw]. Heupprotheses bleken een wat risicovolle ingreep maar gaven wel een verbeterde kwaliteit van leven [Guus Janus]. Een Amerikaans onderzoek gaf aan dat OI’ers met beenlengteverschil over het algemeen vrij weinig klachten ervaren [Stephanie Mace]. Met een digitale 3D simulatie van een bot kon voor een penoperatie exact de optimale plaats(en) bepaald worden om het bot door te zagen [Anhua Mo]. Bij operaties is verder met goed resultaat de stof tranexaminezuur toegepast om bloedingen tegen te gaan, de duur van ziekenhuisopname werd hier ook mee verkort [Nick Bischop].
In de meeste landen is er een scheiding tussen zorg voor kinderen en volwassenen. OI is een levenslange aandoening dus op een gegeven moment moet een kind/jong volwassene de overstap naar volwassenenzorg maken. Het risico bestaat dat jongvolwassenen op dat moment uit het zicht van de zorg raken [Jannie Dahl Hald]. In de VS zijn er tientallen centra die zich “gespecialiseerde OI-kliniek” noemen, slechts een handjevol is echt actief en staat ook in contact met de Amerikaanse OI vereniging. Er ligt hier ook een rol voor patiëntenorganisaties, een voordeel kan zijn dat zij minder aan regeltjes gebonden zijn dan ziekenhuizen [Laura Tosi]. Taco presenteerde een poster uit de IMPACT reeks over de beleving van gezondheidszorg. Met name over zorgen rond de transitie naar volwassenenzorg (in de meeste landen is nog geen multidisciplinaire volwassenenzorg voor OI) en zorgmijdend gedrag. Ongeveer 35% van de volwassenen en 19-25% van de ouders/verzorgers mijdt zorg, (onder andere als gevolg van slechte ervaringen in het verleden, angst, ver moeten reizen en verondersteld gebrek aan deskundigheid bij artsen). De rol van AI in de zorg wordt in de toekomst mogelijk groter. Te denken valt aan betere diagnostiek en hulp bij interpretatie van genetische tests. Juist in ingewikkelde situaties (iemand met 2 verschillende aandoeningen, onduidelijke symptomen, of meerdere afwijkingen in het DNA waarbij niet duidelijk is welke de aandoening veroorzaakt). AI-modellen zou je dan eerst kunnen trainen op mensen waar de diagnose bekend is [Chloe Mak, Nan Wu]. Scans voor de geboorte blijken een slechte voorspeller van de ernst, in een onderzoek bleken de meeste kinderen met een als dodelijk voorspelde vorm uiteindelijk te overleven.
Aan het eind van het congres spraken vertegenwoordigers van OI organisaties. Ingunn Westerheim presenteerde namens de OIFE een ‘verlanglijst voor de wetenschap’. Yi Ou Wang sprak namens de Chinese Illness Challenge Foundation en Dorna Beyk gaf een presentatie vanuit Care4Bones. Hierna werd de conferentie afgesloten met een panel over hoe nu verder en werd bekendgemaakt dat de groep van Antonella Forlino in 2028 de volgende editie mag organiseren. Dit zal in Bologna in Italië zijn.
Vereniging Osteogenesis Imperfecta zorgt voor informatievoorziening, lotgenotencontact en belangenbehartiging
Vereniging Osteogenesis Imperfecta
Postbus 418
2000 AK Haarlem